Dr. Patel:
Las terapias anti-PD-1 o PD-L1, por ejemplo, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab y durvalumab, son ahora en el tratamiento estándar para muchos pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamocelular en la terapia de primera línea o posteriores, pero ¿cómo elegimos a los mejores candidatos para la inmunoterapia? Y ¿qué biomarcadores demostraron valor clínico para ayudarnos a informar cuando tomamos estas decisiones?
Esto es CME en ReachMD, y yo soy la doctora Jyoti Patel. Me acompañan para discutir sobre estos temas el doctor Gilberto Lopes y el doctor Kai He. Dr. Lopes, Dr. He, bienvenidos.
Dr. Patel:
Para comenzar, Dr. Lopes, ¿qué factores se toman en cuenta al seleccionar las terapias de primera línea para nuestros pacientes? ¿Qué factores? ¿Qué biomarcadores? ¿Cómo los combinamos para optimizar el tratamiento?
Dr. Lopes:
La inmunoterapia, y en especial la combinación de inmunoterapia con quimioterapia, son hoy en día nuestra opción principal para tratar a la mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamocelular sin mutaciones conductoras. Ese es el primer factor que tenemos en cuenta. Si los pacientes tienen mutaciones EGFR, translocaciones ALK, ROS1, no solemos comenzar con inmunoterapia o quimioterapia / inmunoterapia, y usamos un inhibidor de la tirosina quinasa específico. Para otras mutaciones, en general preferimos comenzar también con TKI, por ejemplo, pacientes con mutaciones BRAF. Y para la mayoría de otros pacientes, consideraríamos usar solo inmunoterapia o quimioterapia con inmunoterapia.
El PD-L1 se vuelve un biomarcador importante. Aquellos pacientes con PD-L1 mayor al 50 % tienen la oportunidad o la opción de recibir inmunoterapia sola o también con el agregado de quimioterapia. Tenemos biomarcadores emergentes, como la carga mutacional tumoral, y también tenemos en cuenta algunas características clínicas. Si los pacientes ya tomaron un TKI, como osimertinib, a veces nos preocuparía comenzar una inmunoterapia por el alto riesgo de desarrollar neumonitis en algunos de estos pacientes. Y también evaluamos los tratamientos que podrían haber recibido antes, ya sean complementarios o en la enfermedad avanzada localmente.
Dr. Lopes:
Entonces, a menudo, cuando conocemos al paciente, revisamos la información que tenemos. Muy a menudo esta incluye muchos estudios de imágenes que muestran una enfermedad metastásica y también un diagnóstico histológico específico y particular, pero no siempre tenemos los resultados de la NGS en la primera visita de la mayoría de los pacientes. En estos casos, solemos hacer una evaluación de cuán agresiva es la enfermedad y cuán sintomático es el paciente para poder decidir si es necesario comenzar el tratamiento deinmediato o si tenemos tiempo de esperar los resultados de la NGS.
Dr. Patel:
Ahondemos un poco más en esa discusión sobre qué agentes de inmunoterapia solos o combinados deben utilizarse en primera instancia en aquellos con cáncer de pulmón avanzado. Pasamos a usted, Dr. He. ¿Cómo elige entre estos regímenes y opciones?
Dr. He:
El tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico no escamocelular ha cambiado muchísimo en los últimos años. Tenemos la inmunoterapia de agente único y también la inmunoterapia combinada con quimioterapia. Y tenemos muchos ensayos clínicos que ofrecen muchas opciones. Podemos empezar con el ensayo clínico KEYNOTE-189 con un agente platino más pemetrexed con o sin pembrolizumab. Demostró claramente en los pacientes, sin importar el nivel de expresión de PD-L1, que la combinación de quimioterapia y pembrolizumab tiene un resultado clínico superior comparado con la quimioterapia sola. Entonces, esto ofrece una gran opción para los pacientes con un buen estado funcional y que pueden tolerar la quimioterapia.
Por otro lado, tenemos el KEYNOTE-024 y el KEYNOTE-042. En la práctica clínica general, nosotros solemos, para los pacientes con un PD-L1 alto, más del 50 %, en mi institución solemos usar pembrolizumab. Para un PD-L1 menor al 50 %, en general usamos el régimen KEYNOTE-189, quimioterapia más pembrolizumab.
Hay también otra opción disponible. Por ejemplo, el ensayo clínico IMpower 150. Para ese ensayo en particular, tenemos la combinación de carboplatino más paclitaxel más atezolizumab más bevacizumab. Solemos reservar esta opción de cuatro drogas para los pacientes con un estado funcional sólido y también, en base al análisis del ensayo del subgrupo, esos ensayos incluyen pacientes con mutaciones accionables en EGFR y ALK.
A fines del año pasado, según el IMpower 130, el anti-PD-L1 más carboplatino más un paclitaxel unido a proteínas. En ese ensayo clínico, la combinación de anti-PD-L1 y quimioterapia tiene un mejor resultado que la quimioterapia sola.
Actualmente, tenemos el ensayo CheckMate 227 que fue nivolumab más ipilimumab comparado con quimioterapia. En ese ensayo, se alcanzó la variable primaria de evaluación en PD-L1 más de 1 %. Actualmente, este régimen está siendo revisado por la FDA.
Hay otras opciones y otros ensayos clínicos en proceso, por ejemplo, el ensayo MYSTIC que incluye durvalumab con o sin tremelimumab versus la quimioterapia.
Dr. Patel:
Dr. Lopes, ahora que comprendemos más claramente la relación entre la presencia o ausencia de mutaciones conductoras, el estatus PD-L1 y los otros factores que determinan la elección de las terapias de primera línea más apropiadas, hay muchos biomarcadores emergentes que incorporamos en nuestra práctica. Concentrémonos en el concepto de la carga mutacional tumoral o TMB. ¿Qué es? ¿Cómo podemos usarla? Y ¿cómo la integramos a nuestras decisiones de tratamientos?
Dr. Lopes:
Como dijo la Dra. Patel, la TMB, carga mutacional tumoral, es quizás uno de los más importantes biomarcadores emergentes que tenemos en nuestro arsenal terapéutico. La TMB tiene algunos problemas en cuanto a qué límites usar, cuál sería la cantidad correcta, si evaluamos la cantidad de mutaciones por megabase o la cantidad total de mutaciones por genoma. Estos son algunos de los problemas que intentamos resolver y, de hecho, validar para el uso en la práctica clínica. Actualmente no la usamos en la mayoría de los algoritmos en la NCCN, la red nacional de centros oncológicos en EE. UU., pero sí podemos extraer resultados.
Una TMB alta está asociada con un microambiente tumoral inmunogénico. Esos pacientes tendrán más antígenos nuevos o asociados al tumor que pueden atacarse activando las células inmunes, y es probable que por eso esos pacientes tengan mejores resultados y tasas de respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia general que aquellos con una TMB baja. Una de las desventajas es la cantidad de la muestra necesaria. Se necesita más tejido tumoral para su análisis. También retrasa la entrega de los resultados de las pruebas. Y lo más importante, no hay una forma estandarizada universal de hacer las pruebas de TMB. Por estas razones, no usamos TMB en la mayoría de los algoritmos para elegir una terapia, pero eso podría cambiar en el futuro.
Dr. Patel:
Si ahondamos un poco en esta relación entre TMB y el cáncer metastásico de pulmón no microcítico y la eficacia de las inmunoterapias, ¿qué sabemos sobre la eficacia de los varios agentes, Dr. He?
Dr. He:
Casi todos los agentes que usamos se han estudiado en su correlación particular con TMB. Esto comenzó hace tiempo. Creo que fue el Dr. Rizvi y sus colegas en el 2015, 2016. Estudiaron la eficacia del pembrolizumab con la carga mutacional tumoral. Demostraron una respuesta clara en correlación a una TMB más alta. Más recientemente, para pembrolizumab, datos de KEYNOTE-158, lo reportaron el año pasado en ASCO 2019. En 2017, el Dr. Carbone y sus colegas, publicaron los resultados de CheckMate 026. Es decir, nivolumab versus quimioterapia en terapias de primera línea.
A esos estudios, le siguieron muchos otros, que usaron nivolumab o nivolumab más ipilimumab, en particular en el CheckMate 227. Es el primer estudio de cáncer de pulmón no microcítico fase 3 que combina TMB como variable de evaluación coprimaria.
Además de esto, más recientemente, en el ensayo MYSTIC, durvalumab más/menos anti CTLA4. Ese ensayo también sugiere enfáticamente que el uso de medidas de TMB basadas en sangre puede relacionarse con un mejor resultado.
Dr. Patel:
Por desgracia, nos queda poco tiempo. Quizás podrían ofrecernos sus conclusiones sobre cuáles son los puntos principales que debemos tener en cuenta cuando pensamos en la inmunoterapia de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Dr. He, escuchemos sus conclusiones primero.
Dr. He:
Creo que lo más importante es que la inmunoterapia sola o combinada se convirtió en la terapia de primera línea pilar o estándar para el cáncer de pulmón no microcítico fase 4. La quimioterapia ya no es el tratamiento estándar. Se reserva solamente para un grupo de pacientes en particular. Segundo, cómo optimizar todas las combinaciones, cómo usar todos los biomarcadores para optimizar los resultados, cómo lidiar con la mayoría de los pacientes que eventualmente terminarán en la inmunoterapia de primera línea, cómo mejorar los resultados de ese grupo de pacientes en especial es todavía un desafío.
Dr. Patel:
Genial, muchas gracias, Dr. He. Dr. Lopes, ¿algo qué agregar?
Dr. Lopes:
Aún tenemos muchas preguntas que necesitan respuestas y llegaremos a ellas participando en la investigación clínica, así que invito a todo el mundo a participar de nuestros ensayos clínicos.
Dr. Patel:
Con estos comentarios en mente, les agradezco a mis invitados, el Dr. Gilberto Lopes y el Dr. Kai He, por ayudarnos a entender mejor el uso de inmunoterapia en terapia de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Dr. Lopes, Dr. He, fue un placer conversar con ambos hoy. Gracias.
Dr. Lopes:
Gracias, Dra. Patel.
Dr. He:
Gracias, Dra. Patel, Dr. Lopes.
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